防患于未然,更安全的CAR-T疗法如何避免副作用CRS?

摘要: CAR-T疗法的副作用CRS是临床试验中不得不面对的难题,如何判断什么程度的CRS是致命性的?

12-09 05:56 首页 CPhI制药在线

近日,福瑞德·哈金森癌症研究中心发现当患者采用CAR-T细胞疗法后,如果患者的体温达到38.9℃并且MCP-1含量偏高,则患者可能会出现威胁生命危险的副作用,这类标志性事件相当于CAR-T副作用的"保险"



CAR-T疗法的副作用CRS

       

CAR-T疗法作为目前最有望攻克癌症的细胞疗法,伴随其强大免疫能力的是不容忽视副作用。CAR-T细胞回输到患者体内时,由于其"免疫效应"过强会产生副作用。CAR-T细胞短时间内大量清除肿瘤细胞,会产生"融瘤效应",造成局部炎症反应,并释放出大量的细胞因子,引起细胞因子释放综合症(CRS)等副作用。2017年8月16日,MD安德森癌症中心向一例患有血浆浆细胞样树突细胞肿瘤患者,注射靶向CD123的CAR-T UCART123制剂。起初患者低剂量的CAR-T UCART123制剂无并发症,但是第五天出现2级细胞因子释放综合征(CRS)和3级肺部感染,接着第八天出现4级毛细血管渗漏综合症(CLS),虽然使用了皮质类固醇和托西珠单抗,但在第九天患者仍然死亡。

       

CRS是CAR-T细胞疗法中可能出现的一类特殊的临床综合征, 其诊断标准主要为:1)发烧至少连续3天;2)两种细胞因子最大倍增至少75倍,一种细胞因子最大倍增至少350倍;3)至少有一种临床毒性症状出现,例如:低血压、或低氧血症(PO2小于90%)或神经系统异常症状(包括精神状态改变,思维迟钝,抽搐等)。与CRS相关的细胞因子包括:IFN-??(干扰素-??)、Fracktalkine(分形趋化因子)、GM-CSF(粒-巨噬细胞生长因子)、IL-5(白细胞介素-5)、IL-6(白细胞介素-6)、FLt-3L(人FMS样酪氨酸激酶3配体)和IL-10(白细胞介素-10).

       

文献Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells中,对一例由于CAR-T疗法引起的CRS症状进行了记录。文献提及一位52岁的患有卵巢癌的女性患者,在采用CAR-T疗法后出现了CRS副作用,虽然采取了相应治疗手段,但最后患者还是不幸死亡。

       

如图1所示,患者进行CAR-T制剂回输后第6天,高烧到39.2℃,虽然之后恢复正常,但是在第18-20天连续高烧。虽然在第21天,采用托珠单抗的治疗手段,患者的体温回复正常,但在第27天体温又开始升高。


       

图1 第0-28天患者的体温曲线

       

(注:图表来源于Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells)

       

同时,由于监测到患者血清中铁蛋白及C反应蛋白远超正常水平(图2),表明患者具有炎症反应,患者体内炎症因子的异常。结合患者的高烧症状,推断患者的CAR-T疗法可能引起了CRS副作用。因此,在第21天对患者进行托珠单抗治疗,用以抑制可能的CRS副作用。

 

      

(注:图表来源于Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells)

       

此外,还监测到患者胸腹液的IL-6的含量在第25天达到平常水平的80倍,虽然第21天采用托珠单抗治疗,但胸腹液和血液中的IL-6含量没能控制住。但是,从患者的体温曲线可以看到,托珠单抗治疗后,患者的体温在一定时期内得以很好的控制住,且血清中铁蛋白及C反应蛋白的含量趋于正常。但是,第29天患者还是不幸死亡。

       


图3 患者血清及胸腹液中白细胞介素-6的含量

       

(注:图表来源于Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells)


       

如何避免CAR-T疗法的副作用CRS


       

CAR-T疗法的副作用CRS是临床试验中不得不面对的难题,如果可以有效控制CRS在可授受的范围之内,CAR-T一定会得到更快的发展。CRS也有程度之分,有非致命性的也有致命性,如何判断什么程度的CRS是致命性的?

       

福瑞德·哈金森癌症研究中心给出了一种方法。2017年10月12日,福瑞德·哈金森癌症研究中心发表的两篇文章中,对133名参与CAR-T临床试验的研究中发现了与CAR-T疗法副作用相关联的标记物,根据这种标记物可以避免由于副作用而导致死亡事件的发生。

       

福瑞德·哈金森癌症研究中心在对133名患者的观察中发现有93名患者产生CRS副作用,并且有10名患者出现等级为4或5的CRS症状。所有这些出现严重CRS副作用的患者具有一个共同特征,即血管的内皮细胞异常活跃,这就使他们的团队将内皮细胞的活跃度作用判断是否会有具有生命威胁的副作用的标志。在此基础上,研究员针对出现高等级CRS的患者进行研究,发现CAR-T细胞回输1.5天后,患者的体温达到38.9℃,并且免疫信号因子MCP-1含量偏高。

       

福瑞德·哈金森一直致力于研究出一种更安全的CAR-T疗法,去年10月份的ASH会议中,他们的发言人就宣布了一组CAR-T治疗白血病的乐观结果。其团队针对每个病人设计其相应CAR-T疗法,并且对患者出现的副作用进行预测。

       

现在,福瑞德·哈金森又提出了一种针对威胁患者生命的CAR-T副作用标志,即患者的体温达到38.9℃,并且MCP-1或IL-6含量偏高,同时他们还提出一种算法对副作用进行分析旨在提高CAR-T疗法的安全性。

       

除了对CAR-T的副作用进行预测外,还有一些药物是针对CRS的,例如类固醇类及免疫调节药物(托珠单抗)。为降低CAR-T的副作用,在对T细胞进行基因改造时,还可将其中某个基因敲除,使其不会攻击正常细胞;又或者对T细胞进行纳米改造,增加对癌细胞的识别能力。CAR-T疗法临床试验中,降低每次T细胞的回输量,增加T细胞回输间隔也是常常采取的降低副作用的方法。

       

参考来源:

       

1. Averting toxic side effects from CAR-T cancer treatments;

       

2. Fred Hutch studies advance methods to avert toxicity that can accompany immunotherapy;

       

3. Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells。



上周热门文章精选

《大家好,给大家介绍下,翰宇药业最重磅仿制药利拉鲁肽获批临床》

《耐药性泛滥的时代如何打赢“细菌战”?“双刃并用”或可破僵局》

《重磅制药政策动向:国家放出了这几大信号!》

《重磅!华海药业恩替卡韦获FDA批准即将美国上市》

《临床试验遭遇滑铁卢 重磅抗凝血药利伐沙班适应症扩展掠影》

《昼夜生物钟获2017年Nobel生理学或医学奖,其对人类免疫学影响意义何在?》


来源:CPhI制药在线

声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。

客服热线:400 610 1188

投稿邮箱:Kelly.Xiao@ubmsinoexpo.com



想和国际疫苗专家线上交流学习?

赶快扫描下方二维码报名,机不可失!

戳下面的阅读原文,更有料


首页 - CPhI制药在线 的更多文章: